可電離的脂質(zhì)納米顆粒

研究人員確定了能夠以-高效率和安全性在胎兒肝臟，肺部和腸道中積累的脂質(zhì)納米顆粒后，研究人員還通過(guò)使用它們傳遞促紅細(xì)胞生成素(EPO)mRNA來(lái)測(cè)試了這些設(shè)計(jì)的治療潛力，因?yàn)镋PO蛋白是容易追蹤。他們發(fā)現(xiàn)，EPO mRNA傳遞到小鼠胎兒肝細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致胎兒循環(huán)中EPO蛋白水平升高，從而提供了使用這些脂質(zhì)納米顆粒通過(guò)肝臟進(jìn)行蛋白替代治療的模型。

“基因治療領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)是將核酸遞送至靶細(xì)胞和組織，而不會(huì)在健康組織中引起副作用。” 在成年動(dòng)物和人類中很難做到這一點(diǎn)，對(duì)此已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。關(guān)于實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)核酸遞送所需的條件，人們所知 甚少 。” Mitchell說(shuō)。“我們對(duì)脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)以安全有效的方式向子宮內(nèi) 傳遞mRNA的初步結(jié)果感到非常興奮 ，這可能為脂質(zhì)納米顆粒和mRNA療法在出生前治療疾病開(kāi)辟新的途徑。”

費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了可電離的脂質(zhì)納米顆粒，可以將其作為胎兒治療的一部分傳遞mRNA。該 驗(yàn)證的概念研究，發(fā)表在科學(xué)進(jìn)展，設(shè)計(jì)和篩選一批脂質(zhì)納米粒制劑靶向小鼠胎兒各器官和奠定了測(cè)試潛在的治療出生前治療遺傳性疾病的基礎(chǔ)。

“這是確定非病毒介導(dǎo)的方法，可在分娩前提供-療法的重要的第-一步，”共同作家 威廉·H·佩蘭多(Milliam H. Peranteau)醫(yī)師說(shuō)，他是 胸，胎外科 和阿茲克普通科的主治醫(yī)師。 -CHOP胎兒和小兒外科McCausland杰出主席。“這些脂質(zhì)納米顆粒可能為子宮內(nèi)mRNA的輸送提供平臺(tái)，將其用于胎兒蛋白質(zhì)替代和基因編輯等治療中。”

賓夕法尼亞大學(xué)生物工程學(xué)系Skirkanich創(chuàng)新助理教授Michael J. Mitchell是該研究的另一位共同作者。共同第-一作者是Mitchell實(shí)驗(yàn)室的成員Rachel Riley(博士后研究員)和Margaret Billingsley(研究生)，以及Peranteau Lab的成員Meghana Kashyap(研究員)。

DNA測(cè)序技術(shù)和產(chǎn)前診斷的-新進(jìn)展使得在出生前診斷多種遺傳疾病成為可能。這些疾病中的一些在出生后通過(guò)蛋白質(zhì)或酶替代療法進(jìn)行治療，但是到那時(shí)，該疾病的某些破壞性作用已得到控制。因此，在患者仍在子宮內(nèi)時(shí)進(jìn)行治療可能會(huì)在某些情況下更有效。較小的胎兒體積可實(shí)現(xiàn)大的治療劑量，而未成熟的胎兒免疫系統(tǒng)可能更能接受替代治療。

在引入治療性蛋白質(zhì)替代的潛在載體中，mRNA與其他核酸(例如DNA)截然不同，因?yàn)樗恍枰M(jìn)入細(xì)胞核，并且可以利用人體自身的機(jī)制來(lái)產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì)。當(dāng)前，核酸遞送的常用方法包括病毒載體和非病毒方法。盡管病毒載體可能非常適合基因治療，但是它們帶有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，即在受體基因組中不希望有轉(zhuǎn)基因或病毒載體的部分整合。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)安全有效的非病毒核酸遞送技術(shù)來(lái)治療產(chǎn)前疾病。

為了鑒定治療性mRNA的潛在非病毒傳遞系統(tǒng)，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)脂質(zhì)納米顆粒庫(kù)，脂質(zhì)納米顆粒是大小小于100納米的小顆粒，可有效進(jìn)入小鼠胎兒受體的細(xì)胞。每種脂質(zhì)納米顆粒制劑都用于封裝mRNA，然后將其施用于小鼠胎兒。研究人員發(fā)現(xiàn)，一些脂質(zhì)納米顆粒能夠?qū)⒐δ苄詍RNA傳遞至胎兒肝臟，而其中一些脂質(zhì)納米顆粒也將mRNA傳遞至胎兒肺和腸道。他們還評(píng)估了脂質(zhì)納米顆粒的毒性，發(fā)現(xiàn)它們與現(xiàn)有配方一樣安全。